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脱钙骨基质在脊柱融合中的临床应用进展

发布时间:2019-08-14

  脊柱融合是脊柱外科中最常用的手术方式之一,在术中选择合适的植骨材料具有十分重要的意义。一种良好的骨移植材料需同时具备骨传导性、骨诱导性和成骨性三大特性。目前,临床上应用最广泛的骨移植材料为同种异体骨,包括新鲜冰冻骨、冻干骨和脱钙骨基质(DBM)三类,新鲜冰冻骨具有最高的机械稳定性,但存在免疫反应和疾病传播的危险性;冻干骨在其制备过程中,水分的丢失和辐照的电离破坏了其力学性能;DBM是一种由胶原蛋白(主要为Ⅰ型、Ⅳ型)、非胶原蛋白、生长因子(BMP)、少量磷酸钙和细胞碎片等组成的天然骨移植材料,具有良好的骨诱导性及一定的骨传导性。目前,随着骨移植替代材料研究深入,DBM显示出了相当大的优势,同时在脊柱融合中发挥了重大作用,本文就DBM在脊柱融合中的临床应用进行文献回顾。

  1965年,Urist等首次提出DBM具有骨诱导活性,并发现BMP是其中重要的发挥骨诱导作用的物质。Sykaras等发现BMP通过靶细胞表面的丝氨酸-苏氨酸激酶受体将信号传递至Smad和Ras/Raf蛋白家族,同时,靶细胞受BMP影响,可表达出不同种类的BMP受体,诱导BMP发生级联反应,发挥诱导特性。若使BMP充分发挥作用,最重要是解除钙盐对其的包绕,使其暴露、释放,从而发挥骨诱导作用。通常制备DBM可遵循常规Urist法和改良Urist法等。黄凯等分别将纳米DBM、DBM及自体骨植入家兔腰椎椎板及横突间,其中以改良Urist法所制备的纳米DBM的融合速度、新生骨质质地、密度均与自体骨组接近,DBM组融合速度、质量均弱于纳米DBM及自体骨组。DBM在制备过程常规需经过酸处理,一般传统方法需要3~5d,其过程不仅耗时而且很容易破坏DBM成骨活性。张春丽等采用动态脱钙和二次换酸工艺制备DBM,仅需两个小时即可脱钙,缩短了DBM制备时间,同时又保留了DBM的活性。衷鸿宾等对供体骨进行动态脱钙处理,结果显示当骨粉和脱钙液比例为1g∶20ml时,进行动态脱钙0.5h,即可制得具有优良骨诱导活性和显影能力的DBM。生物材料消毒方法主要有γ射线、环氧乙烷等,但研究表明不同的消毒方法均会影响DBM的骨诱导性。目前,综合考虑安全有效性、灭菌水平、生物活性等因素,γ射线灭菌逐渐成为主流的消毒方式。

  DBM经提取后为颗粒粉末状,术中游离的颗粒会影响植骨融合的效果,同时散落在伤口周围的粉末也会影响伤口愈合。为了更好地发挥DBM的成骨特性,大多学者尝试利用载体将DBM转化为油灰或糊状。这些载体应同时具有良好的组织相容性和安全稳定性,通常的载体包括:甘油、壳聚糖、玻璃酸钠、甲基纤维素等。Bostrom等将GraftonDBM注射至无胸腺大鼠皮下后,大鼠出现急性肾小管坏死,推测与载体甘油成分有很大关系。李忠海等选择医用注射级明胶作为溶质,医用甘油作为溶剂,研制出一种可耐受辐照灭菌的注射赋形剂材料,同时具有良好的组织相容性和安全稳定性,可进一步扩展在临床中应用。

  不同厂家DBM产品的融合性能千差万别,可能与制备过程、消毒方法等有很大关系。Peterson等比较了三种不同DBM,发现Grafton在大鼠脊柱融合实验中融合率高于DBX,而Allomatrix对融合没有促进作用。Wang等前瞻性的比较了三种市售DBM在无胸腺大鼠脊柱融合模型中的骨诱导活性,结果发现,Osteofil与Grafton组融合率高,但Dynagraft组并未发现融合,同时发现不同产品、不同批次之间融合率存在差异。Brecevich等对48只无胸腺大鼠进行了后外侧腰椎融合术,评估了新型AccellEvo3DBM的融合率,术后3周时,AccellEvo3和Grafton治疗组腰椎成功融合;术后9周时,2个DBM处理组的融合率均高于自体骨组。

  临床前期,多位学者在动物实验中评估了DBM在脊柱融合中的应用效果。Oikarinen比较了DBM、冻干骨、自体骨在家兔棘突融合术中的成骨效果,发现DBM诱导新骨形成而冻干骨组未诱导新骨形成,表明DBM是自体骨一个很好的替代选择。Morone等对47只家兔进行了腰椎后外侧融合术,结果表明当DBM与自体骨比例为3:1时,植骨融合效果最佳,当所使用的自体骨少于标准量时,可通过增加DBM量提高融合率;但当加入标准量的自体骨时,增加DBM并不会增加融合率。Ragni等在家兔椎间融合模型中,比较了DBM/多孔羟基磷灰石(HA)复合物组、DBM组、HA组和自体骨组的融合效果,发现DBM/HA复合物组更早地发生了融合,且总体融合率与自体骨组相似,作者认为骨替代物和骨诱导剂的联合使用可替代自体骨移植物。Choi等比较了自体骨、DBM、自体骨/DBM复合物三组在脊柱后外侧融合术中的融合率,结果发现DBM、自体骨/DBM复合物组融合率为100%,高于自体骨组(68.7%)。Kiely等对24只新西兰白兔进行了腰椎后外侧融合术,分析比较了新型DBM和自体骨移植物在术后12周的融合情况,发现新型DBM组融合率与自体骨组相当。徐振东等利用溶血实验、全身急性毒性试验、致癌实验及皮下植入实验评价了多聚赖氨酸修饰的DBM(PLL-DBM)材料的组织相容性,结果均未见异常,可见PLL-DBM具有良好的组织相容性,有望成为临床上骨移植生物材料之一。

  在颈椎融合中的应用 20世纪80年代以来,DBM开始应用于临床,与自体骨组合植入骨缺损部位,通过提供支架和调控增殖,最终促进组织再生。但在早期临床使用中,DBM并未达到预期效果。An等比较了39例DBM/同种异体骨复合物与38例单纯自体骨在颈椎前路融合术中的融合率,DBM复合物组发生椎间塌陷和假关节形成的几率更高,建议在研制出可接受的骨诱导材料前,颈椎前路手术仍使用自体骨移植物。近年随着DBM制备技术的成熟,其在临床上被广泛应用。Xie等对68名患者行颈椎椎间盘切除融合术,椎体间分别填充含有硫酸盐(CS)/DBM复合物和自体髂骨松质骨,得到相似结果,两组在一年后的融合率分别为94.3%和100%,两年后融合率均为100%;JOA评分的恢复率相似,且发现了填充CS/DBM复合物组具有术中出血量少和供体部位并发症少的优点。Jemin等在前瞻性随机试验中比较了填充HA/DBM复合物与HA/β-磷酸三钙(β-TCP)复合物在颈椎前路椎间盘切除融合术的融合率,结果发现HA/DBM复合物的融合率并不劣于HA/β-TCP复合物,并且可能是一种有用的替代方案。因DBM失去了大量无机成分,丧失了大部分的生物力学特性,多与其他生物材料复合使用,但有学者发现DBM也可作为独立移植材料使用。为研究单独使用DBM的安全性和有效性,Chung等对20名患者行颈椎前路椎间盘切除融合术并进行了前瞻性评估,结果发现使用DBM可产生良好的临床和影像学结果,其融合率与传统使用自体髂骨移植融合率相当,且未发现DBM相关并发症。

  在腰椎融合中的应用 Thalgott等对40例患者行后外侧腰椎融合术后,回顾性研究发现使用DBM并不会提高融合率,且DBM+珊瑚羟基磷灰石组较单独使用珊瑚羟基磷灰组融合率低。但是Sassard通过前瞻性病例对照研究发现GraftonDBM/自体骨复合物组融合率(60%)与自体髂骨移植组(56%)效果相当。Cammisa等比较了GraftonDBM/自体骨复合物与自体骨在后外侧脊柱融合中的融合情况,术后24个月影像学表明DBM复合物自体骨侧融合率(52%)与自体骨侧(54%)相似,研究发现DBM的使用可减少自体骨需要量,减少自体骨相关并发症。Epstein对75名老年患者行腰椎椎板切除术和外侧融合术,使用自体骨复合GraftonDBM(比例为1:1)进行填充,术后临床效果良好且融合率达82.7%。Kang等前瞻性的分析了30例移植GraftonDBM/自体骨复合物与16例自体髂骨移植的融合效果,经过2年的随访,发现DBM/自体骨复合物组融合率达到86%,临床改善情况也与自体髂骨移植物组相当。

  Kim等对20例腰椎椎管狭窄症患者行后路腰椎融合术,中华网特码论坛。术中分别填充局部自体骨和DBM,发现单独使用DBM在腰椎间融合中能够发挥很好的诱导性,但是融合率不如自体骨移植。李忠海等回顾性分析了97例单节段腰椎退行性疾病患者的临床资料,比较了同种异体冷冻干燥骨、自体骨和DBM在后路腰椎椎间融合术中的融合情况,分析发现同种异体骨冷冻干燥骨融合率最低,且内固定失败率较高;自体骨与DBM植骨融合率高,内固定失败发生率小,可以认为应用DBM是一种安全、有效地促进腰椎椎间融合的办法。Kim等对130例患者行腰椎椎间融合术,其中65例患者植入HA/DBM复合物,另65例患者植入自体骨移植物,分析比较了两组的融合情况,发现HA/DBM复合物组和自体骨组的融合率没有显著差异,同时作者指出患者年龄较大和DBM用量较低可能是HA/DBM复合物组发生不愈合的危险因素。Gatam等使用前瞻性队列研究方法对35例腰椎退行性滑脱患者行椎体间融合术,其中18例患者接受自体移植物,17例患者接受HA/DBM复合物。通过评估发现使用HA/DBM复合物组的临床和影像学结果并不逊色于使用自体骨组,HA/DBM复合物组合使用可以被视为腰椎滑脱患者的替代手术方案。Fu等对47例患者行椎板切除术及后外侧融合术,分别填充DBM/自体椎板切除骨复合物和自体髂骨/自体椎板切除骨复合物,术后12月对比发现DBM组与自体髂骨组融合率相当,证实DBM可能是一种有效的骨移植替代物,同时可以降低髂骨相关并发症。

  自体骨由于其优越的生物特性,一直被视为骨缺损修复中的首选材料,但其存在供骨量不足、供骨区潜在并发症等无法避免的问题,因此研究制备出理想的骨移植材料具有重要意义。DBM因具备良好的骨诱导性及传导性,同时具备天然的孔隙和粘附结构,已被广泛应用于骨科、口腔科、手外科等。但其仍然存在一些不足:(1)DBM诱导成骨活性在不同产品、相同产品不同批次间存在很大差异。其原因可能与DBM制备方法、载体等相关,目前仍未明确最佳的制备工艺;(2)DBM及多种生长因子间的相互作用还尚未清楚;(3)DBM的骨诱导活性与抗原性呈现出负相关关系,适当降低免疫可促进骨的生成,但过度处理会影响成骨性质;(4)DBM的成骨性受到DBM来源、患者情况等多因素影响,至今仍不能完全控制DBM在脊柱融合中的效果。为了更好地将DBM用于临床,未来需要更多的基础研究和大样本临床随机对照研究来证明DBM的安全性和有效性。



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